Tuberculose (TB)

La tuberculose pharmacorésistante

Foire aux questions

Janvier 2012

Comment l’OMS qualifie-t-elle les cas récemment notifiés de tuberculose résistante aux médicaments survenus en Inde?

L’OMS qualifie ces cas de tuberculose ultrarésistante (UR), une forme grave de résistance aux antituberculeux. Les autres termes employés dans les revues scientifiques ou communiqués de presse récents n’ont pas été établis par des experts mondiaux de la tuberculose.

Pourquoi une autre terminologie est-elle employée?

En 2006, on a vu apparaître les premières notifications de tuberculose ultrarésistante – une forme de résistance aux médicaments encore plus grave que la tuberculose multirésistante [1,2].

La tuberculose multirésistante est définie comme une résistance à l’isoniazide et à la rifampicine, assortie ou non d’une résistance à d’autres médicaments de première intention. La tuberculose ultrarésistante est définie comme la résistance au moins à l’isoniazide et la rifampicine, à n’importe quel fluoroquinolone, et l’un des trois médicaments injectables de deuxième intention (amikacine, capréomycine et kanamycine).

Dans l’année qui a suivi la notification des premiers cas d’ultrarésistance, des cas isolés de résistance à l’ensemble des antituberculeux testés – de première intention et de deuxième intention – ont été signalés en Europe [3,4,5]. En 2009, une cohorte de 15 patients se trouvant en Iran a été déclarée résistante à tous les antituberculeux testés [6].

Les qualificatifs d’«extrêmement résistante» (XR) et de «totalement résistante» (TR) ont été donnés par les auteurs respectifs qui faisaient rapport sur ce groupe de patients. Récemment, le cas de quatre autres patients qui se trouvaient en Inde et présentaient une tuberculose «totalement résistante» (TR) a été exposé [7]; s’y sont ajoutés ultérieurement huit autres cas, relayés par les médias [8].

Pourquoi cette terminologie n’est-elle pas encore reconnue par l’OMS?

L’expression «totalement résistante» n’a pas été clairement définie pour la tuberculose. Si la notion de «résistance totale aux médicaments» est facilement comprise dans l’ensemble, il est techniquement délicat de pratiquer in vitro un test de sensibilité aux médicaments, et des restrictions persistent quant à l’utilisation des résultats: les tests traditionnels de sensibilité aux médicaments qui définissent la tuberculose multirésistante (MR) et la tuberculose ultrarésistante (UR) ont fait l’objet d’une étude approfondie, et un consensus s’est dégagé sur les méthodes adaptées, les concentrations critiques de médicaments qui définissent la résistance, ainsi que sur la fiabilité et la reproductibilité de l’expérimentation [9].

Les données concernant la reproductibilité et la fiabilité des tests de sensibilité pour les autres médicaments de deuxième intention sont beaucoup plus limitées ou n’ont pas été établies, ou il n’existe pas de méthodologie pour les tester. Qui plus est, la corrélation entre les résultats du test de sensibilité aux médicaments et les réponses cliniques au traitement n’ont pas encore été établies de façon voulue. Ainsi, une souche de bacilles de la tuberculose, dont les résultats du test de sensibilité in vitro mettent en évidence une résistance aux médicaments, pourrait en fait être réceptive à ces produits chez le patient. En l’absence d’un test de sensibilité normalisé et accepté au plan international, la pertinence prévisionnelle de la résistance aux médicaments in vitro reste donc assez floue et les recommandations actuelles de l’OMS mettent en garde contre leur utilisation pour orienter le traitement [10].

Dernièrement, de nouveaux produits sont en cours d’élaboration et leur efficacité contre ces souches «totalement résistantes» n’a pas encore été annoncée. C’est pourquoi la notion de tuberculose «totalement résistante» n’est pas encore reconnue par l’OMS. Pour l’heure, ces cas sont définis comme une tuberculose ultrarésistante, conformément aux définitions de l’Organisation.

La tuberculose multirésistante, ultrarésistante ou totalement résistante se propage-t-elle facilement?

Les bacilles de la tuberculose présentant différents niveaux de résistance se propagent de la même manière et avec le même risque d’infection que les souches entièrement sensibles aux médicaments.

Quelles sont les recommandations de l’OMS pour s’attaquer à la tuberculose multirésistante ou ultrarésistante?

La découverte de patients atteints de tuberculose multirésistante ou ultrarésistante souligne l’impérieuse nécessité de veiller à ce que tous les soins prodigués, dans le secteur public ou dans le secteur privé, soient conformes aux normes internationales [11] afin de prévenir l’émergence d’une résistance aux médicaments. Presque tous les pays doivent en outre faire en sorte que le diagnostic des cas de tuberculose multirésistante soit juste et le traitement approprié [11,12]. La réglementation nationale applicable à la qualité et à la délivrance d’antituberculeux, notamment de deuxième intention, doit être strictement observée.

Y a-t-il plusieurs options pour traiter les patients atteints de tuberculose ultrarésistante?

La tuberculose ultrarésistante réduit fortement le choix du traitement mais il existe néanmoins plusieurs possibilités, bien que toutes n’aient pas été étudiées sur de larges cohortes. En pareil cas, il conviendra de se procurer des médicaments complémentaires appartenant au groupe d’agents qui sont connus pour avoir une certaine action contre la tuberculose mais qui ne sont pas couramment préconisés pour traiter la tuberculose multirésistante.

Il s’agit notamment des produits suivants: clofazimine, linezolide, amoxicilline/ clavulanate, thioacétazone, imipenème/cilastatine, clarithromycine et isoniazide à forte dose. L’efficacité n’est pas assurée, toutefois, et certains des composés énumérés présentent à la fois une toxicité et un coût élevés. Les acheteurs potentiels doivent être conscients du fait que la disponibilité internationale de certains de ces agents est actuellement limitée.

Les nouveaux médicaments en cours d’élaboration seront-ils bientôt disponibles pour traiter la tuberculose ultrarésistante?

Plusieurs produits appartenant à de nouvelles classes d’agents antimycobactériens sont en cours d’élaboration mais l’OMS ne peut recommander leur utilisation courante avant que leur efficacité ait été prouvée lors d’essais cliniques conduits dans les règles de l’art.

En particulier, l’OMS déconseille fermement d’ajouter simplement un nouveau médicament à un schéma déficient. L’emploi de médicaments expérimentaux en dehors des essais cliniques (à titre compassionnel) a été abordé par l’OMS [10].

Quelles stratégies sous-tendent les recommandations de l’OMS pour combattre la résistance aux médicaments?

La Stratégie Halte à la tuberculose, recommandée par l’OMS, définit le cadre d’un traitement efficace de grande ampleur et de lutte contre la maladie sensible aux médicaments et résistante aux médicaments [13]. Le Plan mondial Halte à la tuberculose 2011-2015, élaboré par le Partenariat Halte à la tuberculose, dont l’OMS, évalue les besoins de financement de la composante mise en œuvre du Plan nécessaires pour atteindre les cibles mondiales [14].

On a recensé les points faibles qui caractérisent la capacité actuelle de nombreux pays et leur conception du traitement de la tuberculose multirésistante et ultrarésistante, et la lutte contre la maladie, et l’on a exposé les approches stratégiques qui permettraient d’y remédier [15].

Les pays ont-ils conscience de la nécessité de réagir face à la tuberculose résistante aux médicaments? Comment s’y prennent-ils?

En 2009, l’appel à l’action de Beijing [17] et l’approbation de la résolution 62.15 de l’Assemblée mondiale de la Santé [17], en présence de 193 États Membres, ont marqué un progrès dans la détermination des pays à traiter et à combattre la tuberculose ultrarésistante. La planification, le financement et la mise en œuvre sont, toutefois, restés en deçà des échéances fixées.

En 2010, sur les 36 pays à lourde charge de morbidité liée à la tuberculose ou à la tuberculose multirésistante, seule une vingtaine disposait au moins d’un laboratoire capable de cultiver le bacille et de pratiquer un test de sensibilité aux antituberculeux pour cinq millions d’habitants. Une bonne partie de l’Afrique et du sous-continent indien reste mal desservie à cet égard.

En 2010, seuls 4% des nouveaux patients traités et 6% des patients déjà traités dans le monde auraient subi un test de sensibilité à l’isoniazide et à la rifampicine, tandis que les cibles du Plan mondial étaient de 20% ou plus et de 100%, respectivement. Le nombre de cas de tuberculose multirésistante notifiés ne représentait que 18% des estimations prévues en 2010 pour l’ensemble des tuberculeux. Et seul un quart d’entre eux étaient traités conformément aux principes directeurs internationaux recommandés.

Les données (non publiées) recueillies par l’OMS montrent que plus de la moitié des patients souffrant de tuberculose multirésistante et figurant dans les cohortes récentes ont achevé leur traitement avec succès et que chez les patients atteints de tuberculose ultrarésistante, l’issue létale l’emporte sur la guérison ; les taux de défaillance et d’échec sont aussi élevés.

Les pays disposent-ils de ressources financières suffisantes pour contrer la tuberculose multirésistante?

D’après le rapport mondial 2011 de l’OMS sur la tuberculose, le financement prévu pour la tuberculose multirésistante s’établissait à 0,7 milliard de dollars, soit 0,2 milliard de moins que les besoins estimés dans le Plan mondial Halte à la tuberculose [18]. Sur ce montant, 0,5 milliard de de dollars (71%) était imputable à trois pays à revenu intermédiaire (tranche supérieure) : l’Afrique du Sud, la Fédération de Russie et le Kazakhstan.

Le financement requis pour atteindre la cible 2015 de l’accès universel aux soins va passer, dans le cas de la tuberculose multirésistante, de 0,9 milliard de dollars en 2011 à 2 milliards en 2015 ; la majeure partie de cet apport concerne les pays à revenu intermédiaire. Il faudra donc mobiliser nettement plus de moyens dans les pays où la charge de morbidité de la tuberculose multirésistante est élevée de façon à assurer un diagnostic et un traitement adéquats.

Quelles mesures l’OMS envisage-t-elle de prendre à l’échelle mondiale pour s’atteler plus précisément à la tuberculose «totalement résistante»?

Pour faciliter le débat et rendre la surveillance cohérente, l’OMS et ses partenaires doivent commencer par dégager un consensus sur la nécessité d’une nouvelle définition et, dans l’affirmative, arrêter la terminologie et la définition qui s’appliquent à ces patients, compte tenu des limites technologiques du test de sensibilité aux antituberculeux qui perdurent en 2011.

Si la tuberculose « totalement résistante» représente un sous-ensemble de la tuberculose ultrarésistante avec des caractéristiques qui les distinguent des autres cas, en particulier pour ce qui est de leur issue, alors une définition internationalement reconnue s’impose. On pourrait la considérer comme un appel lancé auprès des concepteurs de programmes nationaux et des groupes de recherche sur la tuberculose pour qu’ils mettent à disposition les données relatives à l’issue des cas de tuberculose hautement résistante.

L’OMS organise en mars 2012 la réunion d’un groupe d’experts chargés d’évaluer des données complémentaires sur la précision des tests de sensibilité aux antituberculeux obtenue depuis 2008. Cette réunion sera élargie à une consultation sur les définitions possibles de la notion de tuberculose «totalement résistante». L’OMS envisage aussi de convoquer un autre groupe d’experts chargés d’évaluer les derniers éléments factuels à l’origine de l’hybridation inverse de sondes moléculaires en lignes pour détecter la tuberculose ultrarésistante.

Pour de plus d'informations, prendre contact avec:

Monica Dias
Département Halte à la tuberculose
OMS/Genève
Courriel: diash@who.int

Références

1.Centers for Disease Control and Prevention. Emergence of Mycobacterium tuberculosis with extensive resistance to second-line drugs worldwide. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2006; 55: 301-305.
2.World Health Organization (WHO). Extensively drug-resistant tuberculosis (XDR.TB): recommendations for prevention and control. Weekly Epidemiol Record 2006; 81: 430-432.
3.GB Migliori, R Loddenkemper, F Blasi and MC Raviglione. 125 years after Robert Koch’s discovery of the tubercle bacillus: the new XDR-TB threat. Is “science” enough to tackle the epidemic? Eur Respir J 2007; 29: 423-427.
4.Migliori GB, De Iaco G, Besozzi G, Centis R, Cirillo DM. First tuberculosis cases in Italy resistant to all tested drugs. Euro Surveil. 2007; 12(20): pii=3194.
5.Migliori GB, Ortmann J, Girardi E et al. Extensively drug-resistant tuberculosis, Italy and Germany. Emerging Infectious Diseases, 2007;13: 780-782.
6.Velayati AA, Masjedi MR, Farnia P, et al. Emergence of new forms of totally drug-resistant tuberculosis bacilli: super extensively drug-resistant tuberculosis of totally drug-resistant strain in Iran. Chest 2009; 136: 420-425.
7.Zarir F Udwadia, Rohot A Amale, Kanchan K Ajbani, Camilla Rodrigues. Correspondence: Totally Drug-Resistant Tuberculosis in India. Clin Infect Dis, published online December 21, 2011 doi:10.1093/cid/cir889
8.Times of India. New deadlier form of TB hits India. Jan 7, 2012.
9.World Health Organization. Policy guidance on drug susceptibility testing (DST) of second-line anti-tuberculosis drugs. WHO/HTM/TB/2008.392
10.WHO. Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis: Emergency Update 2008. WHO/HTM/TB/2008.402. Geneva, Switzerland: WHO, 2008.
11.The Tuberculosis Coalition for Technical Assistance. International Standards of Care. 2006. http://www.who.int/tb/publications/2006/istc_report_shortversion.pdf (accessed 12 January 2012)
12.WHO. Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis. 2011 Update. WHO/HTM/TB/2011.6. Geneva, Switzerland: WHO, 2011.
13.Raviglione MC, Uplekar MW. WHO’s new Stop TB Strategy. Lancet 2006; 367: 952-5.
14.Stop TB Partnership. The Global Plan to Stop TB 2011-2015: transforming the fight towards elimination of tuberculosis. Geneva, World Health Organization, 2010 (WHO/HTM/STB/2010.2).
15.Nathanson E, Nunn P, Uplekar MW, Floyd K, Jaramillo E, Lönnroth K, Weil D, and Raviglione M. MDR Tuberculosis — Critical Steps for Prevention and Control. N Engl J Med 2010; 363: 1050-8.
16.WHO. A ministerial meeting of high M/XDR-TB burden countries. WHO/HTM/TB/2009.415. Geneva, Switzerland: WHO, 2009. (Accessed 12 January 2012)
17.WHO. 62nd World Health Assembly. Prevention and control of multidrug-resistant tuberculosis and extensively drug-resistant tuberculosis. WHA62.15. 8th plenary meeting, May 22, 2009. A62/VR/8. http://www.who.int/tb/features_archive/wha62_15_tb_resolution/en/index.html. (Accessed 12 January 2012)
18.WHO. Global Tuberculosis Control 2011. WHO/HTM/TB/2011.16. Geneva, Switzerland: WHO, 2011.

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