Bulletin de l'Organisation mondiale de la Santé

Fièvre jaune: comment le Brésil a participé à la recherche d’un vaccin

Le Brésil a récemment annoncé un accord entre son unité de production de vaccins Bio-Manguinhos et deux sociétés des États-Unis pour la recherche et la mise au point d’un nouveau vaccin antiamaril. Claudia Jurberg et Julia D’Aloisio interrogent Jaime Benchimol sur l’histoire controversée de la mise au point de ce vaccin qui profite aujourd’hui à des millions de personnes.

Jaime Benchimol
Jaime Benchimol

Jaime Benchimol est historien à la Fondation Oswaldo Cruz, à Rio de Janeiro (Brésil), où depuis 1986 il est l’auteur de plusieurs livres sur les sciences de la vie, la médecine, la santé publique et l’histoire urbaine, et notamment de deux livres sur l’histoire de la fièvre jaune. En 1996, il est devenu le réviseur scientifique de História, Ciência, Saúde – Manguinhos, l’un des magazines d’Amérique latine les plus importants consacrés à l’histoire de la science et de la santé. Il a obtenu son doctorat en histoire en 1995 à l’Université fédérale Fluminense de l’État de Rio de Janeiro.

Q: Comment le Brésil est-il devenu le plus gros producteur au monde de vaccins antiamarils?

R: La maladie était une priorité de santé majeure au Brésil à la fin du XIXe siècle et au début du XXe siècle, alors que la ville de Rio de Janeiro, ainsi que La Havane (Cuba), connaissaient d’importantes épidémies de fièvre jaune. Le Brésil avait assisté aux efforts impuissants de la Fondation Rockefeller pour éradiquer la maladie par le financement de la recherche et la mise en œuvre de campagnes avec les autorités locales dans les Amériques et en Afrique de l’Ouest.

Cela a conduit à une réorganisation totale des interventions. En découvrant que la fièvre jaune était transmise par les singes dans les zones forestières (1928-1933), il est apparu clairement qu’il n’était pas possible de triompher de la maladie en utilisant les méthodes traditionnelles, fondées sur l’idée fausse qu’elle avait un vecteur urbain unique (Aedes aegypti) et un seul hôte (l’être humain). Dans ces conditions, la recherche d’un vaccin efficace devenait indispensable et le Brésil était bien placé pour relever le défi.

Q: Quelle sorte de compétences le Brésil possédait-il à l’époque?

R: Le Brésil a acquis des compétences sur les maladies tropicales et a créé des institutions biomédicales solides pour la recherche et la mise au point de vaccins dans le dernier quart du XIXe siècle. Dans les années 1920 et 1930, des chercheurs qui travaillaient principalement au Brésil et au Nigéria ont commencé à considérer la fièvre jaune comme une maladie virale à vecteurs, écologies et formes de transmission multiples.

Cela a conduit la Fondation Rockefeller à établir un laboratoire de la fièvre jaune à Rio de Janeiro, à l’Institut Oswaldo Cruz (aujourd’hui l’unité Bio-Manguinhos de la Fondation Oswaldo Cruz), où d’importantes améliorations ont été apportées à un nouveau vaccin mis au point à New York grâce à l’alliance des compétences nord-américaines et brésiliennes.

Q: Comment le vaccin qui en a résulté a-t-il été testé?

R: Au début du XXe siècle, on ne faisait pas grand-chose pour vérifier l’innocuité des vaccins à leur sortie du laboratoire. En 1937, alors que le nouveau vaccin venait d’être produit et était testé au Brésil, Angelo Moreira da Costa Lima, chercheur à l’Institut Oswaldo Cruz, a accusé la Fondation Rockefeller d’utiliser les Brésiliens comme des cobayes humains. Pourtant, les médias brésiliens à l’époque se sont à peine fait l’écho de ses critiques.

Quand nous avons analysé les documents relatifs aux années 1930, il est apparu clairement que les médecins, en effet, avaient été beaucoup trop prompts à administrer le vaccin, en particulier dans les pays d’Amérique latine et d’Afrique, où l’on utilisait d’autres vaccins antiamarils mis au point plus tôt par des experts anglais et français. L’histoire des essais réalisés à grande échelle sur le terrain entre 1929 et la fin de la Seconde Guerre mondiale, en 1945, est marquée par de nombreux cas de complications graves pour la santé et de décès dus au vaccin antiamaril.

Parmi les complications, on peut citer la jaunisse, reconnue plus tard comme un signe d’hépatite, et l’encéphalite. Des milliers de soldats américains ont été vaccinés au début du conflit, ce qui a entraîné la plus grande épidémie d’hépatite jamais enregistrée. Mais pour mieux comprendre comment le vaccin a été testé et quelles en ont été les conséquences, de plus amples recherches historiques sont nécessaires.

Q: Comment ces vaccinations ont-elles été organisées au Brésil?

R: Les vaccinations de masse étaient pratiquées parallèlement à de vastes enquêtes épidémiologiques visant à dresser la carte des zones où la fièvre jaune sévissait. Des agents de santé ruraux préparaient le terrain pour l’introduction du vaccin au sein d’une population par ailleurs négligée. C’était indispensable, en raison d’une rébellion massive contre le vaccin antivariolique survenue trois décennies plus tôt à Rio de Janeiro.

Les équipes de vaccination antiamarile ont obtenu le soutien des élites locales – maires, prêtres, médecins, pharmaciens et propriétaires terriens – dans les petites villes et les domaines ruraux situés à l’intérieur du pays pour attirer des personnes souvent peu instruites, illettrées, dans leurs centres de vaccination. À en juger par certains documents, beaucoup de ces personnes désiraient se faire vacciner mais nous ne savons toujours pas si le vaccin a également été administré aux élites locales, comment les personnes ont réagi quand des receveurs ont souffert de graves complications et quelle a été la réaction des médecins et d’autres groupes quand ils ont été informés de ces effets indésirables.

Q: Les gens se sont donc soumis à la vaccination sans poser de questions?

R: Non. Dès que les vaccinations de masse ont été engagées, des profanes issus des communautés rurales ont été formés et rémunérés pour mener des autopsies partielles sur les personnes susceptibles d’être décédées de la fièvre jaune, et envoyer des fragments de foie au laboratoire de la fièvre jaune à Rio de Janeiro. Les membres de ces communautés ont été nombreux à manifester avec force leur désapprobation face aux viscérotomies et à l’interdiction d’inhumer, considérée comme une profanation du défunt, ce qui reflétait le choc culturel entre les médecins de la côte et les communautés catholiques pieuses de l’intérieur.

Q: Comment le vaccin a-t-il été fabriqué?

R: Dès 1928, du sérum a été extrait du sang de patients en train de guérir de la fièvre jaune, et injecté à des chercheurs qui travaillaient sur la maladie pour protéger ces derniers. En Angleterre et au Brésil, à l’Institut Oswaldo Cruz et à l’Institut Butantã, les premiers vaccins (1928-1929) ont été fabriqués à partir du foie et de la rate de singes infectés par le virus de la fièvre jaune, en utilisant des procédés chimiques pour limiter la virulence de la maladie.

Deux étapes ont été décisives: la découverte que les membranes des œufs embryonnés étaient perméables à l’infection et que les souris blanches dans le cerveau desquelles on avait inoculé le virus de la fièvre jaune développaient une encéphalite. Sur la base de ces découvertes, faites par Max Theiler, qui a travaillé à Londres puis à New York au laboratoire Rockefeller, des scientifiques ont réussi à modifier le virus en changeant les conditions dans lesquelles il était cultivé, pour que la souche résultante présente moins d’effets néfastes et confère une protection, et à obtenir des sérums plus riches en anticorps afin de limiter les réactions indésirables potentielles.

Q: Le résultat a donc été le précurseur du vaccin d’aujourd’hui?

R: Oui, un axe de recherche après 1931 a permis de produire la souche 17D, virus dit «ami», qui protégeait les singes auxquels du matériel virulent avait été inoculé et qui ne causait plus d’encéphalite quand il était injecté dans leur cerveau. Au cours des derniers mois de l’année 1937, la souche 17D a été administrée à 50 000 personnes environ au Brésil. Face à l’apparition de problèmes tels que des cas de faiblesse immunitaire, d’ictère et d’encéphalite, les observations des spécialistes brésiliens et nord-américains dans leurs études cliniques sont étonnamment fines par rapport à celles formulées dans les études antérieures de nouveaux vaccins même si, bien sûr, elles ne satisfont pas aux normes d’aujourd’hui. À partir de 1937, les chercheurs du laboratoire de la fièvre jaune de l’Institut Oswaldo Cruz ont considérablement modifié la technique pour développer la production du vaccin mis au point à New York par Theiler, qui a remporté le prix Nobel en 1951 pour sa découverte.

Q: Comment le Brésil a-t-il fait face à la résurgence de la fièvre jaune dans les années 1970?

R: En 1958, à la 15e Conférence panaméricaine, certaines zones du Brésil et d’autres pays d’Amérique latine ont été déclarées exemptes du vecteur urbain de la fièvre jaune, le moustique Aedes aegypti. En 1967, ce dernier est réapparu dans le Nord du Brésil et a rapidement reconquis son territoire d’origine. Les flambées épidémiques de fièvre jaune ont conduit au rétablissement de centaines d’unités de viscérotomie. Un programme de vaccination sur cinq ans a été mis en place dans les années 1970 dans les régions les plus à risque.

De nouvelles épidémies en Afrique, un nombre plus important de cas de fièvre jaune dans les Amériques et une progression du moustique Aedes aegypti dans les zones urbaines ont entraîné de nouveaux travaux de recherche sur la maladie et son vaccin. Les autorités sanitaires brésiliennes prévoyaient une résurgence majeure de l’infection par la fièvre jaune dans les zones urbaines. Mais en 1982, dans l’État septentrional de Roraima, le moustique Aedes aegypti a déclenché une crise inattendue: le premier épisode moderne de dengue au Brésil, faisant craindre que la fièvre jaune ne puisse réapparaître dans des zones urbaines du pays, dans la mesure où les deux maladies sont transmises par le même moustique.

Q: Quel ont été les retombées de l’intensification des efforts de recherche sur la fièvre jaune et son vaccin?

R: Entre 1980 et 1990, de nouvelles exigences techniques relatives au vaccin et de nouveaux protocoles de fabrication ont été établis pour satisfaire aux prescriptions des organismes de santé internationaux et pour renforcer les capacités de production et de distribution. En 1998, la vaccination antiamarile systématique a été introduite dans le cadre du Programme élargi de Vaccination. La production annuelle de vaccins antiamarils de Bio-Manguinhos, unité de fabrication de vaccins de la Fondation Oswaldo Cruz, est passée de 2,6 millions de doses en 1996 à 16 millions de doses en 1999.

En 2000, elle a atteint 21 millions de doses. Au plus fort de cette période (1999-2000), deux personnes sont décédées à la suite de complications liées au vaccin antiamaril. Le fait que ces dernières ont été rapidement diagnostiquées et qu’elles ont fait l’objet d’une enquête approfondie nous montre l’ampleur de l’évolution par rapport aux premières années de la mise au point du vaccin.

Q: Votre livre Yellow fever – an unfinished history (La fièvre jaune – une histoire inachevée) a été publié en 2001. Pensez-vous toujours que cette histoire est inachevée?

R: Oui, pour plusieurs raisons. On considère les vaccinations de suivi justifiées dans les zones à risque élevé, en dépit du fait que la surveillance, aujourd’hui plus sensible, continue de déceler des effets indésirables graves. De nombreux mystères entourent les interactions entre l’organisme humain et les virus atténués utilisés pour fabriquer le vaccin. Nous ne comprenons toujours pas tout à fait pourquoi certains individus réagissent différemment au vaccin.

Plusieurs axes d’investigation ont été partiellement exploités, par exemple, une tentative de mise au point d’un vaccin sur culture tissulaire, in vitro, qui remplacerait les œufs de poule embryonnés, et un autre essai visant à manipuler le génome du virus vaccinal et à obtenir des virus mutants. Ces nouveaux virus vivants peuvent déclencher une réponse immunitaire contre les virus de la fièvre jaune et d’autres maladies, suscitant l’espoir qu’un vaccin nous protège un jour contre la fièvre jaune et la dengue. D’autres nouvelles stratégies prometteuses sont la modification génétique ou l’infection biologique du moustique Aedes aegypti.

Q: Dans quelle mesure les contrôles éthiques ou réglementaires de ces essais sont-ils aujourd’hui rigoureux?

R: Aujourd’hui, le Brésil respecte les normes internationales. Un nouveau vaccin est adopté après des essais précliniques qui comportent de nombreuses phases durant lesquelles on vérifie chez un nombre croissant de personnes le respect des normes d’innocuité et d’efficacité. Notre système bureaucratique centralisé complexe semble présenter des obstacles à l’innovation. En ce qui concerne les pratiques du passé, on commettrait un anachronisme impardonnable si on attendait des acteurs sociaux de l’époque qu’ils respectent des normes réglementaires établies beaucoup plus tard. En tant qu’historien, mon rôle n’est pas de porter des jugements, mais d’expliquer les forces et les intérêts sociaux et techniques qui façonnent les systèmes de réglementation et, dans ce domaine, il reste beaucoup à faire.

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